Une avancée scientifique majeure dans la compréhension des maladies neurodégénératives
Une équipe de chercheurs a récemment mis au jour le mécanisme biologique responsable des formes génétiques les plus courantes de deux pathologies neurodégénératives graves : la sclérose latérale amyotrophique (SLA), également connue sous le nom de maladie de Charcot, et la démence fronto-temporale (DFT). Ces découvertes, publiées dans la prestigieuse revue Science, pourraient révolutionner le développement de futures thérapies ciblées.
La SLA : une maladie dévastatrice et complexe
La sclérose latérale amyotrophique est une maladie neurodégénérative fatale, avec une espérance de vie moyenne d'environ trois ans après le diagnostic. En France, elle affecte près de 6 000 personnes. Cette pathologie résulte de la destruction progressive des motoneurones, les cellules nerveuses qui commandent les muscles. Cette dégénérescence entraîne une paralysie complète des membres et des muscles de la gorge, conduisant à une incapacité progressive à marcher, manger, parler ou respirer.
Les causes de la SLA sont multiples et variées. Environ 10 % des cas sont d'origine génétique, tandis que 90 % sont sporadiques, sans cause identifiée. Dans les formes génétiques, la cause la plus fréquente est une anomalie du gène C9ORF72, qui provoque la production de protéines toxiques responsables de la mort des motoneurones.
Le rôle clé du gène C9ORF72 et des protéines toxiques
Le gène C9ORF72 contient des séquences répétées anormalement, portant une information génétique erronée. Cette traduction défectueuse conduit à la synthèse de protéines aberrantes et neurotoxiques, qui ne devraient pas exister dans des conditions normales. Les chercheurs ont découvert que cette production de protéines toxiques est le principal déclencheur de la pathologie. En bloquant spécifiquement leur fabrication, ils ont réussi à enrayer la dégénérescence des motoneurones et à prévenir l'apparition de la maladie.
La synthèse aberrante de polydipeptides neurotoxiques à partir d'un site de démarrage unique, un codon CUG dans le gène C9ORF72, provoque la mort des motoneurones chez les patients atteints de SLA et des neurones fronto-temporaux chez ceux souffrant de DFT. Modifier génétiquement ce site permet de stopper complètement la production de ces protéines nocives.
Des expériences prometteuses in vitro et in vivo
Les chercheurs ont d'abord reproduit in vitro la synthèse des protéines toxiques responsables de la mort des motoneurones. Ces protéines sont produites par les ribosomes cellulaires à partir du gène C9ORF72. Dans toutes les cellules, les ribosomes reconnaissent des sites spécifiques de l'ARN pour initier la traduction en protéines. Si ces sites ne sont pas reconnus, la synthèse devient impossible.
Grâce à ces expériences, l'équipe a identifié le site de démarrage du ribosome. En introduisant une simple mutation ponctuelle dans ce site au niveau du gène C9ORF72, la synthèse des protéines toxiques a été totalement éteinte. Ces résultats ont été confirmés dans des cellules, puis chez des modèles murins.
Applications thérapeutiques avec la technologie CRISPR-Cas9
La suite des travaux a consisté à utiliser ces connaissances pour corriger le gène C9ORF72 dans des motoneurones de patients SLA cultivés en laboratoire. En employant la technologie des « ciseaux moléculaires » CRISPR-Cas9, les chercheurs ont modifié le site de démarrage du ribosome. Cette seule modification a suffi à éteindre totalement la synthèse toxique et à restaurer la durée de vie des motoneurones.
Importance de cette découverte pour les patients
La SLA, comme la plupart des maladies neurodégénératives, est déclenchée par des causes multifactorielles, rendant son traitement extrêmement complexe. Ces recherches ont permis de caractériser le mécanisme moléculaire déclenchant la pathologie et d'identifier précisément la cause de la SLA dans sa forme la plus fréquente, représentant environ 8 % des cas.
La découverte du site de démarrage de la synthèse des protéines toxiques est primordiale, car elle offre une nouvelle cible thérapeutique pour le développement de traitements innovants. L'objectif des recherches futures est de cibler spécifiquement ce site pour empêcher la mort prématurée des motoneurones chez les patients SLA.
Cette avancée revêt une importance capitale non seulement pour les malades atteints de SLA, pour lesquels il n'existe actuellement aucun traitement curatif, mais aussi pour ceux souffrant de démence fronto-temporale. En effet, plus de la moitié des formes familiales de DFT sont également dues à ces mêmes répétitions de séquences dans le gène C9ORF72. Ces travaux ouvrent donc de nouvelles pistes de recherche pour la mise au point de thérapies ciblant la synthèse de protéines neurotoxiques chez les patients SLA et DFT.
Ces recherches ont été menées sous la direction de Franck Martin, directeur de recherches à Strasbourg, et représentent un espoir concret pour des milliers de patients à travers le monde.
